目前認為引起慢性疲勞症候群之真正病因應該有多重誘發因子，但仍無法完全確定，可能有下列病因：
感染：慢性疲勞症候群並非某一種特定的病毒所引起，但確實與一些因病毒感染所引發體內的免疫反應有關，所以感染可能是致病原因之一。
免疫問題（Immunologic）：當我們使用某些細胞漿物來治療一些疾病時，可能會產生與慢性疲勞症候群相似的症狀，如嗜睡、肌肉痛等，所以認為慢性疲勞症候群可能也與免疫失調有關。
神經系統問題：在慢性疲勞症候群的患者可見到一些與中樞神經系統失調有關的症狀，如注意力與短期記憶缺損；在神經影像研究中也發現慢性疲勞症候群與神經系統問題有關。
精神疾病：因慢性疲勞症候群缺乏明顯器質性原因，也常常被誤診為一些精神疾病或當做是憂鬱症的臨床表現之一，且研究發現有慢性疲勞症候群的患者比一般健康的民眾更易得到憂鬱症，另外憂鬱症的一些表現更與慢性疲勞症候群相似，例如心情低落、缺乏動力等，基於上述情形，我們認為慢性疲勞症候群與某些精神疾病有關。
肌肉系統問題：慢性疲勞症候群的患者常有肌肉痛或關節痛的症狀，但並沒有肌肉骨骼疾病的徵象；另外研究發現患者在從事大量身體活動後，比一般健康民眾易造成認知表現的障礙，所以慢性疲勞症候群也可能與肌肉系統問題有關。
過敏：研究發現慢性疲勞症候群的患者有較高的過敏發生率，且更易被誘發異位性疾病，例如鼻炎。其原理與先前所提到病毒感染引發體內免疫反應的機轉類似。
哪些人容易產生慢性疲勞？
‧長期處在某種精神壓力下。
‧不良的生活型態，如飲食不均衡，運動太少或太多。
‧內分泌疾病、心血管疾病、慢性肝病、慢性肺病等。
‧血液腫瘤疾病。
‧自體免疫疾病、病毒性感染、慢性疲勞症候群。
‧焦慮、憂鬱症等精神疾病。
‧藥物及酒精濫用或不良反應。
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‧睡眠異常如失眠、睡眠呼吸中止症候群
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